Th-soluvasteen merkitystä leishmaniaasin kannalta kuvaa se, että pelkkä T-solujen määrän vähentäminen joko sädetyksellä tai anti-CD4-vasta-aineella kääntää taudinkuvan päinvastaiseksi (resistentti hiirikanta sairastuu ja herkkä kanta paranee taudista). Toisaalta resistenteissä hiirissä Th1-vasteen keskeisen sytokiinin IFN--:n tai herkissä hiirissä Th2-vasteen keskeisen IL-4:n neutralointi vasta-aineella johtaa samaan taudinkuvan kääntävään tulokseen (ja vastakkaisen Th-alatyypin ilmaantumiseen) (Coffman ym.
1991). Nämä tulokset viittaavat siihen, että vahva Th1-vaste estää Th2-vasteen ja päinvastoin. Lisäksi molempien Th-alaryhmien keskeiset sytokiinit näyttäisivät vahvistavan omaa vastetyyppiään. Tämänkaltainen autokriininen säätely voisi osaltaan selittää indusoituneen soluvälitteisen tai humoraalisen immuunivasteen pysyvyyden. Kyseinen seikka on kliinisesti hyvin tunnettu.
Th1-vaste ei ole aina välttämättä suojaava ja Th2-vaste haitallinen kuten leishmaniaasissa (taulukko 2
). Paras esimerkki tästä on kokeellinen Trichuris muris -infektio, jossa vahva Th2-vaste suojaa infektiolta ja Th1-vaste liittyy etenevään tautiin (Else 1992). Aiemmin ajateltiin, että loismatotaudeissa eosinofilialla ja seerumin suurentuneella IgE-pitoisuudella olisi merkitystä puolustautumisessa näitä tauteja vastaan. Kokeellisten tutkimusten valossa näyttää kuitenkin siltä, että näissäkin taudeissa matojen hylkimisen kannalta pääasiallinen vaste olisi Th1-tyyppinen ja vahva Th2-vaste edistäisi matojen selviytymistä
elimistössä estämällä Th1-vastetta (Sher ja Coffman 1992). Kysymys Th-solujen roolista loismatotaudeissa on kuitenkin monimutkainen, sillä esimerkiksi skistosomiaasissa sekä Th2- että jossain määrin myös Th1-solut näyttäisivät osallistuvan taudin myöhäiskomplikaatioiden syntyyn.
Aivan viimeaikaiset tutkimustulokset ovat osoittaneet, että Th1- ja Th2-soluja esiintyy myös ihmisen solunsisäisten infektioiden aikana. Kun Yamamura ym. (1991) tutkivat leprapotilaiden paikallista sytokiinintuottoa, he havaitsivat, että Th-solut tuottivat lepromatoosilepraa sairastavien ihovaurioissa Th2-sytokiineja (IL-4, IL-5 ja IL-10) ja että tuberkuloidileprassa ihovaurion Th-solut olivat Th1:n kaltaisia (tuottivat IL-2:ta ja IFN--:aa). Kun samoista potilasryhmistä tehtiin Th-soluklooneja, tulos oli samankaltainen
(Salgame ym. 1991).
Monissa niissä taudeissa, joissa Th1-vasteen on nyt kuvattu olevan tärkeä paranemisen kannalta, on CD8+-sytotoksisten T-solujen osuudesta paranemiseen saatu vakuuttavaa näyttöä. Hyvä esimerkki tällaisesta taudista on kokeellinen listerioosi, jossa sekä CD4+ -Th1- että CD8+ -T-solut ovat kriittisiä paranemisen kannalta (Kaufman 1988, Scott ja Kaufman 1991). Kloonitasolla onkin osoitettu, että CD8+ -T-solut näyttäisivät sytokiiniprofiiliensa perusteella muistuttavan Th1-soluja (Street ym. 1990).
Miten th1- ja th2-solut syntyvät
Th1- ja Th2-solut erilaistuvat vasta antigeenin kohdattuaan, ja niiden esiasteilla on erilainen sytokiinineritysprofiili. Ei tiedetä yksityiskohtaisesti mitkä tekijät ovat määrääviä erilaistumisessa. Infektiotutkimuksissa ja selvitettäessä Th-solujen erilaistumista in vitro on havaittu, että immuunivasteen alkuhetken sytokiiniympäristö ohjaa vasteen joko Th1- tai Th2-tyyppiseksi. Tämäkin jättää tilaa monimutkaisille spekulaatioille. Leishmaniamallissa ainakin IFN-- ja IL-4 sekä in vitro -tutkimuksissa myös
transformoiva kasvutekijä–(TGF-) ovat näitä kriittisiä sytokiineja (Belosevic ym. 1989, Swain ym. 1991, Chatelain ym. 1992). Keskeinen kysymys on tätä nykyä, mistä ovat peräisin nämä sytokiinit, joita ei synny konstitutiivisesti. Omat tutkimuksemme viittaavat siihen, että solunsisäisissä infektioissa NK-solut pystyvät hyvin nopeasti tuottamaan runsaasti IFN--:aa. Vastaava Th2-vastetta suosiva solu saattaa aivan viimeaikaisten tulosten perusteella olla basofiilinen valkosolu, joka on ainakin hiiressä tehokas IL-4:n tuottaja Fc¿-reseptorin
kautta tapahtuvan stimulaation jälkeen (Seder ym. 1991).
Eläintutkimusten perusteella, joissa vasteet eri hiirikannoissa tiettyyn taudinaiheuttajaan ovat yleensä joko Th1:n tai Th2:n kaltaisia, vaikuttaisi perinnöllisten tekijöiden osuus luonnollisesti ratkaisevalta. Tämä pitääkin varmasti paikkansa, mutta toisaalta tiedetään, että mm. edellä kuvatussa leishmaniaasissa herkkyys tai kyky puolustautua menestyksellisesti tautia vastaan on riippuvainen useammasta geenistä. Myös ihmisillä havaittu seikka, että sairastuminen lepromatoosiseen lepraan (Th2-tyyppinen vaste)
tai tuberkuloidilepraan (Th1-vaste) olisi yhteydessä tiettyihin HLA-geeneihin (van Eden ym. 1980), viittaa samaan suuntaan kuin eläinkokeiden tulokset. Sitä miten perinnölliset tekijät ohjaavat sytokiinintuotantoa ja siten esimerkiksi Th-solujen erilaistumista, ei tunneta lainkaan.
On myös mielenkiintoista nähdä, onko immunisoitumisen aikainen hankinnainen immunologinen tila merkittävä Th1/2-jaon määräytymisessä. Tähän voisivat vaikuttaa esimerkiksi sairastetut virusinfektiot. Äskettäin on havaittu, että EB-virus tuottaa BCRF-1-proteiinia, jolla on vahva rakenteellinen samankaltaisuus IL-10:n kanssa ja myös IL-10:n kaltainen IFN--:n tuotantoa estävä vaikutus, joka siten saattaisi suosia Th2-vasteen muodostumista (Moore ym. 1991).
Immunologinen tutkimus on tällä alueella edennyt pisteeseen, jossa aluksi kudosviljelyillä ja sittemmin eläinkokeilla selvitetty Th-solujen alaryhmäjako ja erityisesti näiden solujen erittämien sytokiinien merkitys on avannut lukuisia uusia mahdollisuuksia tutkia keskeisten immunologisten tautien perusmekanismeja. Pian saataneen myös vastaus peruskysymykseen siitä, mitkä tekijät alun perin johtavat Th1- ja Th2-solujen selektiiviseen erilaistumiseen ja siten niiden välittämien vasteiden kaksinapaisuuteen.
Kirjallisuutta
Alitalo R, Hurme M: Hematopoieettisten solujen kasvutekijät ja erilaistuminen. Duodecim 106: 316–327, 1990
Belosevic M, Finboom D S, Meide P H V D, ym.: Administration of monoclonal anti-IFN-- antibodies in vivo abrogates natural resistance of C3H/HeN to infection with Leishmania major. J Immunol 143: 266–274, 1989
Chatelain R, Varteila K A, Coffman R L: IL-4 induces a Th2 response in Leishmania major infected mice. J Immunol 148: 1182–1187, 1992
Coffman R L, Seymour B W P, Hudak S, ym.: Antibody to interleukin-5 inhibits helminth-induced eosinophilia in mice. Science 245: 308–310, 1989
Coffman R L, Varkila K A, Scott P, ym.: Differentiation of TH subsets during mouse L. major infection. Immunol Rev 123: 189–208, 1991
Else K J, Hultner L, Grencis R K: Cellular immune responses to the murine neomatode parasite Trichuris muris. 2. Differential induction of TH cell subsets in resistant versus susceptible mice. Immunology 75: 2–7, 1992
Heinzel F P, Sadick M D, Holaday B J, ym.: Reciprocal expression of interferon gamma or interleukin 4 during the resolution or progression of murine leishmaniasis. J Exp Med 169: 59–72, 1989
Hurme M: Endogeeniset pyrogeenit. Duodecim 105: 894–900, 1989
Kapsenberg M L, Wierenga E A, Bos J D, ym.: Functional subsets of allergen-reactive human CD4+ T cells. Immunol Today 12: 392–394, 1991
Kaufman S H E: CD8+ T lymphocytes in intracellular microbial infections. Immunol Today 9: 168–174, 1988
Kay A B, Sun Ying, Varney V, ym.: Messenger RNA expression of the cytokine gene cluster, IL-3, IL-4, IL-5 and granulocyte/macrophage colony stimulating factor, in allergen-induced late-phase cutaneous reactions in atopic subjects. J Exp Med 173: 775–778, 1991
Moore K W, Rousset F, Banchereau J: Evolving principles in immunopathology: interleukin 10 and its relationship to Epstein-Barr virus protein BCRF1. Springer Semin Immunopathol 13: 157–166, 1991
Mosmann T R, Coffman R L: Heterogeneity of cytokine secretion patterns and functions of helper T cells. Adv Immunol 46: 111–147, 1989
Parish C R: The relationship between humoral and cell-mediated immunity. Transplant Rev 13: 35–66, 1972
Peltz G: A role for CD4+ T-cell subsets producing a selective pattern of lymphokines in the pathogenesis of human chronic inflammatory and allergic diseases. Immunol Rev 123: 23–36, 1991
Punnonen J, Viljanen M: Interleukiinit B-solujen toiminnan säätelijöinä. Duodecim 104: 675–677, 1988
Robinson D S, Hamid Q, Ying S, ym.: Predominant TH2-like bronchoalveolar lymphocyte T population in atopic astma. N Engl J Med 326: 298–304, 1992
Romagnani S: Regulation and deregulation of human IgE synthesis. Immunol Today 11: 316–321, 1990
Romagnani S: Human Th1 and Th2 subsets: doubt no more. Immunol Today 12: 256–257, 1991
Salgame P, Abrams J S, Clayberger C, ym.: Differing lymphokine profiles of subsets of CD4 and CD8 T-cell clones. Science 254: 279–282, 1991 Scott P, Kaufman S H E: The role of T-cell subsets and cytokines in the regulation of infection. Immunol Today 12: 346–348, 1991
Scott P, Pearce E, Cheever A W, ym.: Role of cytokines and CD4+ T cell subsets in the regulation of parasite immunity and disease. Immunol Rev 112: 161–182, 1989
Seder R A, Paul W E, Ben-Sasson S Z, ym.: Production of interleukin-4 and other cytokines following stimulation of mast cell lines and in vivo mast cells/basophils. Int Arch Allergy Appl Immunol 94: 137–140, 1991
Sher A, Coffman R L: Regulation of immunity to parasites by T cells and their T cell-derived cytokines. Ann Rev Immunol 10: 385–409, 1992
Street N E, Schumacher J H, Fong T A T, ym.: Heterogeneity of mouse helper T cells: evidence from bulk cultures and limiting dilution cloning for precursors of Th 1 and Th2 cells. J Immunol 144: 1629–1639, 1990
Swain S L, Bradley L M, Croft M, ym.: Helper T-cell subsets: Phenotype, function and the role of lymphokines in regulating their development. Immunol Rev 123: 115–144, 1991
van Eden W, de Vries R R P, Mehra N K, ym.: HLA segregation of tuberculoid leprosy: confirmation of the DR2 marker. J Infect Dis 141: 693–701, 1980
Varkila K A, Chatelain R, Leal L M C C, ym.: Reconstitution of C.B-17/scid mice with BALB/c T cells initiates a TH1 response and renders them capable of healing Leishmania major infection. Eur J Immunol 1992 (painossa)
Yamamura M, Ueymura K, Deans R J, ym.: Defining protective responses to pathogens: cytokine profiles in leprosy lesions. Science 254: 277–279, 1991
cw p Sexy Naked Maid m Sexy Naked Maid b Hardcore Sexy Naked Maid
ej Music Sexy Naked Maid 
n Money e Money t Campussexnight o Money searchu Campussexnight k Campussexnight on
tÃ0y Money i Campussexnight Money isearchpsearchu Money a Money nsearchn Campussexnight i Campussexnight tsearch¤
Campussexnight i Campussexnight lsex8.cciesearch searchh- Money a Money t Campussexnight searchnsearchu Money osearcht Campussexnight usearch Campussexnight usearch searchn Campussexnight r Campussexnight s Money e Campussexnight t Money Campussexnight h Money s Money lsex8.ccj Campussexnight Money l Campussexnight upe Money ä Campussexnight ssearchà Money 0h Money m Money usex8.ccosearchtsearch Campussexnight Ãsex8.cch Campussexnight l Money à Money ol Campussexnight v
s Campussexnight a Campussexnight i Money u Campussexnight osearchm
k Campussexnight e Money st0 ja Campussexnight o
t Campussexnight rk Campussexnight s
e Money sy Campussexnight o Campussexnight i0niek Campussexnight pre Campussexnight s Money ota Campussexnight a Campussexnight Campussexnight tusex8.cct Campussexnight oa Campussexnight searchii Money esearch onha Money a0tu Campussexnight uu Campussexnight usearcha Campussexnight searchesex8.ccssearchmaniaasille herkissä hiirikannoissa pääasiassa alaryhmään Th2 ja taudille resistenteissä kannoissa alaryhmään Th1 (Heinzel ym. 1989, Scott ym. 1989). Taudille herkkien hiirten CD4+-Th-solut siis ekspressoivat ja tuottavat
IL-4:ää ja IL-5:tä mutteivät IFN--:aa. Vastaavasti resistenttien hiirten Th-solut ekspressoivat IFN--:aa mutta eivät IL-4:ää eivätkä IL-5:tä. Tämä selittää hyvin, miksi herkissä hiirikannoissa syntyy taudin aikana vahva IgE-vaste mutta DTH puuttuu ja miksi tilanne resistenteissä kannoissa on aivan päinvastainen.